Мекинист 1 мг (Траметиниб)

Мекинист (Траметиниб)

Основные физико-химические характеристики: таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «GS» на одной стороне и «HMJ» — на другой.

Фармакологические группы: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Действия лекарства

Фармакодинамика

Траметиниб — это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и киназы 2 (МЕК2) и кнназной активности. Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибируст активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях с ксенотрансплантатом меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями гена BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Кi67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз/сут, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибированиt сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой «концентрацпя-QTc», траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе C_max в плазме, -наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз/сут, медианное увеличение значения QTc составляло 2.2 мсек (90% ДИ: 0.2; 4.0).

Фармакокинетика

При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения C_maxсоставляет 1.5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг в виде таблеток составляет 72% относительно внутривенной мнкродозы. Увеличение C_max и AUC после многократного применения было пропорционально дозе. После применения препарата в дозе 2 мг в сутки средние геометрические показатели C_max, AUC_(0-t) и концентрации до применения составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл, соответственно. Отношение «максимальная-минимальная концентрация» было низким (1.8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение C_max и AUC на 70% и 10% соответственно, в сравнении с применением натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание траметиниба с белками плазы крови человека составляет 97.4%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования или деацетилирования с присоединением одного атома кислорода или в сочетании с таким путем биотранформации, как глюкуронидация. Дсацетилирование опосредовано гидролитическими ферментами, такими как карбоксилэстеразы или амидазы.

После применения однократной дозы меченого [¹⁴С]-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако, исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, >75% связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут со средним отношением накопления 6.0. Средний показатель T_1/2 составляет 127 ч (5.3 дней) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню.

После применения однократной дозы внутрь радиомеченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим T_1/2. При применении меченого [¹⁴С]-траметиниба внутрь было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенной при экскреции радиоактивности; экскреция почками составляет <19% выделенной при экскреции радиоактивности. Менее 0.1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Особые группы пациентов

Дети

Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние почечной недостаточности на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низкой экскрецией траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

— лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600;

Траметиниб не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Режим дозирования

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации гена BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии препаратом Мекинист.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Мекинист составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут: при этом препарат следует запивать целым стаканом воды. Препарат Мекинист следует принимать как минимум за час до приема пищи или через 2 ч после. При пропуске приема препарата не следует его принимать, если до следующего приема осталось менее 12 ч.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

При развитии нежелательных реакции может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения

Интенсивность клиничсеких нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), дисфункция левого желудочка

Лечение препаратом Мекинист следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел «Особые указания»). Если ФВЛЖ восстанавливается, лечение препаратом Мекинист может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 0.5 мг. Лечение следует проводить под строгим медицинским наблюдением.

При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени, или если ФВЛЖ не восстанавливается, лечение препаратом Мекинист не возобновляют.

Сыпь

Сообщалось о возникновении сыпи и других кожных токсических проявлений при применении препарата Мекинист (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»). Лечение сыпи не изучалось в рамках исследований, при лечении сыпи следует исходить из степени ее выраженности.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мекинист у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и центральная серозная ретинопатия (ЦСР)

Если при проведении терапии препаратом Мекинист пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, таких как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется незамедлительно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом ОВС следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Следует отменить лечение препаратом Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит. в т.ч., у пациентов, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы и изменения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациенток с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) при применении траметиниба были: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность. Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, периорбитальпый отек, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение АД; часто — лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; нечасто — пневмонит, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности ЩФ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, ладонно-подошвеппая эритродизестезия, трещины на коже.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — повышение активности креатинфосфокиназы; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, гипертермия; часто — отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Данные пострегистрационного наблюдения отсутствуют.

Противопоказания к применению

• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• окклюзия вен сетчатки (ОВС) или риск развития ОВС;
• повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат Мекинист следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Данные о влиянии препарата Мекинист на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Препарат Мекинист может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Беременность

Контролируемых клинических исследований по применению препарата Мекинист у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Мекинист не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Мекинист, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Мекинист с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Мекинист с учетом важности приема препарата для матери.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсугствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях случаев передозировки траметинибом зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз/сут и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз/сут в течение двух последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.