Саксенда (Лираглутид)

Саксенда (Лираглутид)

Основные физико-химические характеристики: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Действие лекарства.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Действующее вещество препарата Саксенда® – лираглутид – представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведённый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз в сутки, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. В исследованиях на животных введение лираглутида приводило к его захвату в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы о насыщении и ослаблял сигналы о голоде, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счёт уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

В долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением применение препарата Саксенда® в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

Влияние на аппетит, потребление калорий, расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приёма пищи

Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном исследовании с участием 49 пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30-40 кг/м2) без сахарного диабета.

Аппетит, потребление калорий и расход энергии

Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда® связано с регулированием аппетита и количества потребляемых калорий. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. Препарат Саксенда® увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приёма пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи по сравнению с плацебо. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

Опорожнение желудка

Применение препарата Саксенда® приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приёма пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации, а также общая концентрация глюкозы крови после приёма пищи.

Концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приёма пищи

Концентрацию глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приёма пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приёма пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда® уменьшал концентрацию глюкозы крови натощак и после приёма пищи (AUC0-60 мин) в течение первого часа после приёма пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC0-300 мин)- Кроме того, препарат Саксенда® уменьшал постпрандиальную концентрацию глюкагона (AUC0-300 мин) и инсулина (AUC0-60 мин) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC0-60 мин) после приёма пищи по сравнению с плацебо.

Концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы перед и через 1 год терапии у 3731 пациента с ожирением и с нарушением толерантности к глюкозе и без нарушения толерантности к глюкозе. По сравнению с плацебо препарат Саксенда® уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Кроме того, препарат Саксенда® уменьшал концентрацию натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина по сравнению с плацебо.

Влияние па концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением

Препарат Саксенда® снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 минут после приёма пищи, среднее значение для 3-х приёмов пищи в сутки) по сравнению с плацебо.

Функция бета-клеток поджелудочной кислоты

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда® у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и с сахарным диабетом или без такового было продемонстрировано улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы при использовании таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда® для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4-х рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (3 исследования продолжительностью 56 недель и 1 исследование продолжительностью 32 недели). Исследования включали в общей сложности 5358 пациентов 4 различных популяций: 1) пациенты с ожирением или избыточной массой тела, а также с одним из следующих состояний/заболеваний: нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, дислипидемия; 2) пациенты с ожирением или избыточной массой тела с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (значение НbА1с в диапазоне 7- 10%), до начала исследования для коррекции НbА1с у этих пациентов применяли: диету и физические упражнения, метформин, препараты сульфонилмочевины, глитазона по отдельности или в любых комбинациях; 3) пациенты с ожирением с обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени; 4) пациенты с ожирением или избыточной массой тела и сопутствующей артериальной гипертензией или дислипидемией, которые достигли снижения массы тела не менее чем на 5% с помощью низкокалорийной диеты.

Масса тела

Более выраженное снижение массы тела было достигнуто у пациентов с ожирением/ избыточной массой тела, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, во всех исследованных группах, в том числе с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе, сахарным диабетом 2 типа и обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени. В исследовании №1 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе) снижение массы тела составило 8,0% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 2,6% в группе плацебо. В исследовании № 2 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с сахарным диабетом 2 типа) снижение массы тела составило 5,9% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 2,0% в группе плацебо. В исследовании №3 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени) снижение массы тела составило 5,7% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. В исследовании №4 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела после предшествующей потери массы тела не менее чем 5%) дальнейшее снижение массы тела составило 6,3% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 0,2% в группе плацебо. В исследовании №4 большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда® по сравнению с плацебо (81,4% и 48,9%, соответственно). Кроме того, во всех исследованных популяциях, большая часть пациентов, получавших препарат Саксенда®, достигли снижения массы тела не менее чем на 5% и более чем на 10% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании №1 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе) снижение массы тела не менее чем 5% на 56 неделе терапии отмечено у 63,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 26,6% в группе плацебо. Соотношение пациентов, у которых снижение массы тела на 56 неделе терапии достигло более чем 10%, составляет 32,8% в группе пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 10,1% в группе плацебо. В целом снижение массы тела произошло у приблизительно 92% пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с приблизительно 65% в группе плацебо.

Снижение массы тела после 12 недель терапии препаратом Саксенда®

Пациенты с ранним ответом на терапию были определены как пациенты, у которых было достигнуто снижение массы тела не менее чем на 5% после 12 недель терапии (4 недели увеличения дозы и 12 недель терапии в дозе 3 мг).

В двух исследованиях (пациенты с ожирением или избыточной массой тела без и с сахарным диабетом 2 типа) у 67,5% и 50,4% пациентов было достигнуто снижение массы тела не менее чем на 5% после 12 недель терапии. При продолжении терапии препаратом Саксенда® (до 1 года) 86,2% из этих пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5% и 51% – не менее чем на 10%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11,2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3,8%.

Контроль гликемии

Терапия препаратом Саксенда® существенно улучшала гликемические показатели в суб¬популяциях с нормогликемией, нарушением толерантности к глюкозе (среднее снижение НbА1с – 0,3%) и сахарным диабетом 2 типа (среднее снижение НbА1с – 1,3%) по сравнению с плацебо (среднее снижение НbА1с – 0,1% и – 0,4%, соответственно). В исследовании с участием пациентов с нарушением толерантности к глюкозе сахарный диабет 2 типа развился у меньшего числа пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с группой плацебо (0,2% и 1,1%, соответственно). У большего числа пациентов с нарушением толерантности к глюкозе наблюдалось обратное развитие этого состояния по сравнению с группой плацебо (69,2% и 32,7%, соответственно).
В исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа 69,2% и 56,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, достигли целевого значения НbА1с < 7% и < 6,5%, соответственно, по сравнению с 27,2% и 15,0% у пациентов, получавших плацебо.

Кардиометаболические параметры

В исследовании с участием пациентов с ожирением или избыточной массой тела с или без нарушения толерантности к глюкозе при применении препарата Саксенда® наблюдалось существенное снижение систолического артериального давления (на 4,3 пункта против 1,5 пункта), диастолического артериального давления (на 2,7 пункта против 1,8 пункта), окружности талии (на 8,2 см против 4,0 см) и значительное изменение концентрации липидов натощак (снижение общего холестерина на 3,2% против 0,9%; снижение липопротеинов низкой плотности на 3,1% против 0,7%; увеличение липопротеинов высокой плотности на 2,3% против 0,5%; снижение триглицеридов на 13,6% против 4,8%) по сравнению с плацебо.

Индекс апноэ-гипноз

При применении препарата Саксенда® наблюдалось существенное снижение по сравнению с плацебо тяжести обструктивного апноэ, которая оценивалась по уменьшению индекса апноэ-гипноэ (ИАГ) на 12,2 случаев в час и 6,1 случаев в час, соответственно.

Иммуногенность

С учетом потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда®. В клинических исследованиях у 2,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата

Оценка сердечно-сосудистых явлений

Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. Во всех долгосрочных клинических исследованиях с применением препарата Саксенда® было отмечено 6 МАСЕ у пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 10 МАСЕ – у получавших плацебо пациентов. Отношение рисков и 95% ДИ при сравнении препарата Саксенда® и плацебо составило 0,31 [0,10; 0,92]. В клинических исследованиях 3 фазы наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в среднем на 2,5 удара в минуту (от 1,6 до 3,6 удара в минуту в отдельных исследованиях) у пациентов, получавших препарат Саксенда®. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации (tmax) – около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м2) после введения лираглутида в дозе 3 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCt/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0,6 мг до 3 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения после подкожного введения лираглутида в дозе 3 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).

Выведение

Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [3Н]- лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введённой радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5%, соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.
Средний клиренс после подкожного введения лираглутида составляет приблизительно 0,9 – 1,4 л/ч, период полувыведения составляет примерно 13 ч.

Показания

Препарат Саксенда® показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

– ≥30 кг/м2 (ожирение) или – ≥ 27 кг/м2 до < 30 кг/м (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2 типа;
• тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе.

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

• нарушение функции почек тяжёлой степени;
• нарушение функции печени тяжёлой степени;
• детский возраст до 18 лет;
• период беременности и грудного вскармливания;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
• одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
• одновременное применение с инсулином;
• вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

Опыт применения препарата Саксенда® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею.

С осторожностью:
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA, нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести, панкреатитом в анамнезе, заболеваниями щитовидной железы; у пациентов в возрасте ≥ 75 лет.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда® у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. раздел Доклинические данные но безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение препарата Саксенда® в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда® необходимо прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорождённых крысят, находящихся на грудном вскармливании (см. раздел Доклинические данные по безопасности). В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда® противопоказан во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат Саксенда® предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат Саксенда® вводят один раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

Дозы

Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Дозу увеличивают до 3 мг в сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. таблицу 1). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3 мг не рекомендуется.

Терапию препаратом Саксенда® следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения. Необходимость продолжения терапии следует ежегодно пересматривать.

Пропущенная доза

Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Препарат Саксенда® не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ЕПП-Е

В начале терапии препаратом Саксенда® рекомендуется уменьшить дозы одновременно применяемых секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен, применять препарат у таких пациентов нужно с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Применение препарата Саксенда® у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Применение препарата Саксенда® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени противопоказано.

Дети
Применение препарата Саксенда® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Побочные действия

Программа клинических исследований препарата Саксенда® состоит из 5 завершённых клинических исследований, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда® (см. раздел “Описание отдельных нежелательных реакций”).

В Таблице 2 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 2 и 3 фазы

Система органов
Частота
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактические реакции – Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гипогликемия* – Часто
Дегидратация – Нечасто
Нарушения психики
Бессонница**- Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение**, Дисгевзия**- Часто
Нарушения со стороны сердца
Тахикардия – Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного

тракта Тошнота, рвота, диарея, запор – Очень часто Сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота – Часто
Панкреатит*** – Нечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Холелитиаз*** – Часто
Холецистит*** – Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Крапивница – Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая почечная недостаточность, нарушение функции почек – Редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Реакции в месте введения, астения**, утомляемость** – Часто
Недомогание** – Нечасто

Гипогликемия у пациентов без сахарного диабета 2 пита

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без сахарного диабета 2 типа, получавших терапию препаратом Саксенда® в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжёлых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 1,1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась лёгкая гипогликемия.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию препаратом Саксенда® в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжёлой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтверждённая гипогликемия (концентрация глюкозы ≤ 3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 27,3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтверждённая гипогликемия была отмечена у 15,7% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и у 7,6% пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были лёгкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.
У пациентов в возрасте ≥ 65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время терапии препаратом Саксенда®.
У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время терапии препаратом Саксенда®.

Реакции в месте введения

У пациентов, получавших препарат Саксенда®, были описаны реакции в месте введения. Эти реакции, как правило, были лёгкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

Тахикардия
В клинических исследованиях тахикардия была отмечена у 0,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были лёгкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда®.

Передозировка

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки (вводилась доза 72 мг, что в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Также зарегистрирован один случай, когда вводилась шестикратная доза (18 мг в сутки) в течение 7 месяцев. По сообщениям пациентов, эти случаи передозировки сопровождались сильной тошнотой, рвотой и диареей, но во всех случаях состояние пациентов восстановилось без осложнений. Ни в одном случае не было отмечено тяжёлой гипогликемии.

В случае передозировки необходимо проведение соответствующей симптоматической терапии.

Несовместимость

Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда®, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Особые указания

У пациентов с сахарным диабетом нельзя применять препарат Саксенда® в качестве замены инсулина.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Опыт применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA ограничен, поэтому препарат Саксенда® следует применять с осторожностью.

Панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита при применении лираглутида. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда® следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Холелитиаз и холецистит

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа были отмечены нежелательные явления со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда® следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда® противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда®. Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Частота сердечных сокращении

В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС. Клиническая значимость увеличения ЧСС при применении препарата Саксенда®, особенно у пациентов с сердечными и цереброваскулярными заболеваниями, остается неясной из-за ограниченного опыта применения препарата у этих пациентов. Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащённого сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда®.

Обезвоживание

Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда®, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и о необходимости профилактики гиповолемии.

Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих препарат Саксенда® в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда® к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.